Danganronpa diễn ra tại một trường trung học ưu tú tên Học viện Hope's Peak (希望ヶ峰学園, Kibōgamine Gakuen?), nơi nhận những Học sinh "Siêu cấp" (超高校級, chō-kōkō-kyū?) có tầm cỡ cao nhất trong các lĩnh vực khác nhau mỗi năm. Makoto Naegi, một học sinh lạc quan nhưng có vẻ ngoài trung bình, được chọn trong một cuộc xổ số và được chọn đăng ký vào học viện với danh hiệu "Học sinh siêu cấp may mắn". Anh gặp mười bốn học sinh "Đẳng cấp" khác, những người có cùng hoàn cảnh với anh. Một con gấu tàn bạo, được điều khiển từ xa tên là Monokuma xuất hiện trước mặt họ, nói với họ rằng họ sẽ bị giam cầm trong học viện trong suốt phần đời còn lại, và họ sẽ bị xử tử nếu vi phạm bất kỳ quy tắc nào của trường, siêu cấp thời trang Junko Enoshima đã bị giết khi cô tấn công con gấu ấy. Hắn nói rằng chỉ có một cách để họ có thể rời khỏi học viện: giết một học sinh khác và tránh bị phát hiện là hung thủ. Nếu bị phát hiện, kẻ sát nhân sẽ bị hành quyết dã man; nếu cả lớp xác định sai kẻ sát nhân, tất cả họ sẽ bị giết và kẻ sát nhân thực sự sẽ được phép "tốt nghiệp".

Sau khi một vụ giết người xảy ra thì những học sinh còn lại có một khoảng thời gian để điều tra vụ án, một "class trial" (学級裁判 gakyū saiban?) được tổ chức, trong đó những học sinh còn lại phải xác định ai là kẻ giết người. Makoto thường xuyên giữ vai trò trọng tài của phiên tòa, cung cấp hầu hết các hiểu biết. Makoto nhận được sự trợ giúp từ Kyoko Kirigiri, một cô gái ở xa sở hữu kỹ năng quan sát và suy luận nhạy bén. Ngoài ra, Monokuma cung cấp cho học sinh "động cơ" để thực hiện một vụ giết người, chẳng hạn như ám chỉ gây hại cho bạn bè và gia đình của họ, đe dọa tiết lộ bí mật đáng xấu hổ nếu không có ai phạm tội giết người, và tặng một phần thưởng tiền mặt lớn cho kẻ sát nhân tiếp theo. Bạn học cũ của Makoto và là ngôi sao nhạc pop Sayaka bị ngôi sao bóng chày Leon sát hại sau khi kế hoạch giết người của cô thất bại và bị giết ngược lại; Chihiro, một nam lập trình viên đảo trang bị Mondo, một cựu thủ lĩnh băng đảng xe giết hại vì ghen tị; Celeste, một chuyên gia cờ bạc, thao túng Hifumi, một nhà văn chuyên viết truyện giả tưởng, giết Kiyotaka, một thành viên của ủy ban đạo đức, vì sự ghen tị chung của họ với Alter Ego trước khi cô ta giết luôn Hifumi; và Sakura, một võ sĩ, tự sát vì muốn cứu bạn bè của mình, nhưng một bức thư tuyệt mệnh do Monokuma giả mạo để lại tại hiện trường đã đánh lừa những học sinh còn lại nghĩ rằng vụ tự tử là do sự căng thẳng của sự kiện. Trong 3 trường hợp đầu tiên, tất cả thủ phạm đều bị vạch trần và bị xử tử, và trong trường hợp thứ tư, sự thật của vụ tự sát được tiết lộ, và Alter Ego bị hành quyết tại chỗ của Sakura sau khi Makoto và Kyoko đã tải chúng lên mạng máy tính của trường trong để phát hiện ra kẻ chủ mưu.

Trong chương áp chót, kẻ điều khiển Monokuma thực hiện vụ giết người cuối cùng. Thủ phạm duy nhất có khả năng trong những học sinh sống sót là Makoto và Kyoko. Một kết xấu sẽ xảy ra nếu Makoto đưa ra bằng chứng có khả năng ám chỉ Kyoko là kẻ giết người; cô bị hành quyết trong khi Makoto và những học sinh còn lại buộc phải sống phần đời còn lại của họ trong Học viện. Trong kết đẹp, Makoto đặt niềm tin vào Kyoko và giữ lại bằng chứng, các học sinh khác bỏ phiếu anh ta có tội, và Monokuma đưa ra phán quyết xử tử. Tuy nhiên, trong quá trình Makoto bị hành quyết, anh được cứu bởi tàn dư của Alter Ego. Sau khi tìm hiểu họ đã tìm ra kẻ chủ mưu thực sự đằng sau trò chơi tử thần là Junko, cô vẫn còn sống, cô ta cùng chị gái sinh đôi của mình Mukuro Ikusaba thay phiên nhau đóng giả làm Junko và chính cô đã giết chết Mukuro để chứng minh sự nguy hiểm của Monokuma. Sau đó, cô sử dụng xác của Mukuro làm "nạn nhân giết người" thứ năm để liên lụy đến Makoto hoặc Kyoko.

Junko tiết lộ rằng tất cả học sinh đã ở học viện được hai năm và tất cả đều biết nhau. Tuy nhiên, khi một sự kiện khải huyền do Junko và em gái cô xúi giục xảy ra, xã hội toàn cầu sụp đổ và tình trạng hỗn loạn kéo theo; Hiệu trưởng của Học viện Hope's Peak (đồng thời là cha của Kyoko), coi số lượng tài năng cao trong học sinh là dấu hiệu của hy vọng, đã quyết định với sự cho phép của học sinh nhốt ông và họ lại bên trong để chờ khủng khoảng qua đi. Cô đã hành quyết hiệu trưởng, nắm quyền kiểm soát học viện và xóa tất cả ký ức của học sinh sau khi họ lần đầu tiên đến học viện hai năm trước, do đó họ đã trở thành những người xa lạ với nhau (ngoại trừ những người của Toko Fukawa). Ý định của cô là gieo rắc nỗi tuyệt vọng cho số ít những người còn lại của nhân loại bằng cách truyền hình hình ảnh những học sinh tài năng và sáng giá nhất thế giới đang giết nhau. Với sự giúp đỡ của Makoto, tất cả các học sinh đều vượt qua sự nghi ngờ do các vụ nổ bom của Junko gây ra và quyết định rời khỏi học viện. Junko sẵn sàng hành quyết bản thân vì cô ấy đang tận hưởng cảm giác tuyệt vọng khi thua trong phiên tòa cuối cùng. Sau đó, Makoto, Kyoko và bốn học sinh sống sót khác rời khỏi học viện, không chắc chắn về tình trạng hiện tại của thế giới. Trong một cảnh hậu danh đề, Monokuma tự kích hoạt lại một cách bí ẩn và thề rằng nó sẽ tiếp tục nhiệm vụ gieo rắc nỗi tuyệt vọng.